區大衛醫生

近年以基因為目標的醫學研究、診斷和治療已日益普及，技術領域是也不斷革命更新，從而大大幫助了我們對疾病的認識。“基因靶向”就是其中一種新技術。為建立這種技術作出重大貢獻的三位科學家：美國猶他大學人類遺傳學和生物學教授Maio Capecchi（卡佩基）教授、美國北卡羅來納州大學病理學教授Oliver Smithies(史密斯)、以及英國的加的夫大學遺傳學教授Martin Evans（埃文斯）獲得了今年(2007)生理學及醫學諾貝爾獎的殊榮。

2003年，在全世界頂尖基因研究科學家，其中也包括中國科學家的通力合作下，總數達三萬多個的人類基因序列圖譜終於完成鑑定，並由當代一個最頂尖的科學雜誌《Nature》(自然)全部發表。也就是說一個記載人基因結構的天書已基本完成。但這僅是我們認識人類遺傳，人類自己構造的其中一個重要的里程碑；要完全瞭解這些基因的功能及其相互關係，還有漫長的道路要走。

基因研究的老祖宗傳教士孟德爾，在他教堂的花園裡記錄了碗豆繁殖中的遺傳變異現象，由此發現了著名的孟德爾遺傳定律。之後，美國的科學家摩爾根在果蠅傳代的實驗中，證明了孟德爾定律在動物繁殖的遺傳變異中也遵守這一鐵的定律。摩爾根是世界上第一個科學家，發明並利用了基因這個名詞來命名動植物界中的最基本遺傳單位。

我父親曾经做過摩爾根的學生，經常和我毫不厭煩談到他本人參與做果蠅的實驗，去證實這個遺傳學鐵的定律的故事，以及他在大學裏講授摩爾根的實驗和遺傳定律及基因學說的歷史。但在他生活的那個年代，人們還不知道基因的實質是什麼，所以他被批評為唯心主義，文化大革命中還被打成反動學術權威。

幾十年來，通過世界醫學科學研究的飛速發展，現在已經知道基因就是動殖物細胞中主導遺傳的染色體中的去氧核糖核酸鏈，即構成DNA的最基本功能單位。每個基因由四種不同的礆基對以不同的排列組合而成，而每三個這樣礆基又組成一個密碼，可以轉譯為廿六種蛋白質的基本成分；不同的氨基酸組成的蛋白質具有不同的生物學功能，成為賦予人基本生命功能和結構的主要成份。

在已發現的三萬多個人類基因中，有名字的及我們已對之有初步認知的僅有一萬種左右，還不到總數的三分之一，大部份連名字都沒有。最初研究基因的辦法是從已知功能和結構的蛋白質氨基酸的成分去追尋指導其合成的基因，不但費時失事，進展也十分緩慢。近年科學家們逐漸研究和發明了一些新的研究基因功能的新方法，“基因靶向”法就是其中之一，由此大大加速了基因功能研究的進展。

“基因靶向”其英文表示為“Gene Knockout”，從字面上直譯可以是“基因去除” 、“基因搞掉” 、“基因剪除”；從意思上可以翻譯為“基因廢功” 、“基因關閉” 、“基因失效”。我本人以為對愛讀武俠小說的國人來說，使用“基因廢功”也許更能夠形象地說明其原理；因為武俠小說在描寫名門正派的高手為了懲罰那些危害江湖社會的黑道高手，常採用挑手筋腳筋的方法廢其武功，令其無法行使其主要功力及作用。

前述卡佩基等三人所建立的“基因靶向”技術，它的原理是：先按其結構認識特別的基因，然後用基因工程的方法和技術將其結構進行一些改變。這種處理過的基因因失去了原有的特殊功能，如同被廢了武功一樣；因此又可視為基因受到關閉或失效。機體在失去這個基因之後，其胚胎發育和成年後就會發生生理功能狀況的改變，並出現病理改變及疾病症狀。用這種方法進而推斷這個基因在全身生理及疾病中發揮的影響及作用。這種情況和調校鋼琴音色的程式也有很多相似的地方；就如鋼琴有很多琴鍵，如果刻意把某個琴鍵廢掉了，出來的樂章就會有不同的效果。

怎樣才能把特定的基因變為失效呢？這要借用基因工程的方法去改變基因DNA礆基的掛列順序。具體來說就是用有切割化學作用的酶，像木匠做傢俱一樣，將基因中有用的部份除去，然後用一些假的，無用的基因礆成分按上或填回去，使其成為一個廢了功，無作用的基因。然後將這個無用的基因去取代一個生物體胚胎上相應的正常基因。這個失去了某個特定正常基因的胚胎發育成的個體就是我們研究這個基因功能的對象。

通常，我們用來做“基因靶向”研究實驗的對象，不能直接用人體，而是要用老鼠。我們常用改造過已被廢功的某個基因取代了小鼠胚胎幹細胞上的對等基因，然後將這個幹細胞的DNA提取出來，注入小鼠的一個受精卵；由這個受精卵發育長成的小鼠就成了一個有這個缺陷基因的小鼠。通過老鼠這個模型來進行研究，我們便可得知這個基因失效後對人體身體生理、病理的影響，以及測知某些疾病產生的因由及與其它基因的關係。現在醫學科學研究人員已用“基因靶向”技術去逐一試驗老鼠的一萬種基因，所占比率幾乎達老鼠總基因數的一半。

諾貝爾獎金委員會希望國際社會能凝聚研究力量，儘快合力把全部基因試驗檢測完成。“基因靶向”技術可能修改老鼠基因組中幾乎任何類型的DNA，讓科學家們可以建立起以個別基因缺失為特徵的老鼠模型，即稱之為某個基因的Knockout老鼠。通過“基因靶向”技術，科學家們已創造出500種不同的人類疾病模型，包括心血管病、神經老化病、糖尿病等。在“基因靶向”的幫助下，科學家可以使老鼠體內一些不活躍的基因失去作用，從而發現這些基因的實際功能。這有點像打仗中所用的所謂“火力偵察”，為了偵知敵方山頭暗堡及工事分佈、結構及功用，偵察兵往往先將其中一為很有可能的為工事樣暗堡結構打爛，促使敵方的連環堡壘及防禦工事作出一連串反應，從而測出敵方的軍情大概以及不同堡壘的重要程度。

筆者正在研究用胰島素移殖方法去治療I型糖尿病，期間也要使用這種“靶向技術”來作為研究手段。我們採用了一種叫B7H4的蛋白質去抑制胰島移殖後的不良反應。與我們合作的一個多倫多著名科學家馬蒂博士將他們建立的一個B7H4 Knockout(廢功)的老鼠模型送給我們作進一步的研究。史密斯等人還設計了“Knock-in”（轉基因）老鼠的遺傳技術方法去治療疾病。我們已用這種技術將上述的B7H4基因轉入老鼠，使其成為B7H4轉基因的老鼠。這種老鼠會在牠的胰島細胞上產生出大量B7H4蛋白去對抗對胰島細胞移殖的排斥。現在这种轉基因和“基因廢功”技术已成為很普遍及常用的實驗方法和工具，大量地应用在研究基因的功能以及它在疾病發生、發展及藥物治療中的作用的过程中。

很多人問我，人的機體這麼的複雜奇妙和多色多彩，但聖經上卻說“神是用泥土造成了第一個人亞當”，难道人就是用這麼簡單而卑微的東西造成的嗎？我的回答是：是的。

其實全宇宙和萬物都由十分簡單的東西所組成的。宇宙中的二百多種元素全是由不同數目的質子、中子和電子這些基本粒子所組成的。一個質子的不同，便會是另一種物質，其化學性質和功能就會完全改變。所有基因是由不同數目的礆基以不同的排列組合而成，因而有了不同的功能。這些基因進一步指導了蛋白質的合成，就是這些最簡單不過的東西構造成了如此複雜、美妙的世上所有的動植物及人類。而所有這些東西一旦死亡，分解後便會成為泥土。最重要的是神有一雙奇妙的手，能够將簡單化為神奇。正如工匠可以用他靈巧的雙手做成各種傢俱用品和藝術品，神的偉大在於祂可以用最簡單的東西創造生命。

笔者在研究B7-H4這個基因过程中，多少次不由得從心裡發出驚嘆：造物主，偉大的神！您的创造之手是多麼的奇妙啊！願您繼續牽拉著我們的手，一個又一個地去探索和體會您所造大功的种种伟大和奇妙！！哈利如亚！

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